A kéttornyú, görögkereszt alaprajzú, eklektikus stílusú templomot 1897. október 10-én szentelték fel, akkor még a Munkácsi Egyházmegye részeként.
Az 1912-ben alapított Hajdúdorogi Egyházmegye első székhelye Debrecen lett, de a két évvel későbbi bombamerénylet után a püspökség Nyíregyházára költözött.
2011-ben épült meg a klasszikus építészeti formákat mutató, faragott kövekkel burkolt, falazott ikonosztázion. A monumentális építmény ikonjai a keleti ikonfestészet igazi kincsei. 2013 februárjában a Szent Miklós parokiális templom társszékesegyházi rangot kapott. Ferenc pápa 2015. március 19-én a Hajdúdorogi Metropólia részeként a Nyíregyházi Egyházmegyét is megalapította, a Szent Miklós templomot pedig az új eparchia székesegyházául rendelte.
A székesegyház teljes felújítása és belső festése 2023-ra készült el, így mára a keleti kereszténység hagyományait követő, gyönyörű ikonokkal díszített, egyedülálló építészeti remeket tekinthetünk meg benne.
